Melflufen – den första PDC:n med alkylerande cellgift
Melflufen är den första PDC:n (Peptide Drug Conjugate) med ett alkylerande cellgift. Läkemedlet utnyttjar peptidaser och esteraser som är överuttryckta i multipelt myelomceller, för att frisätta ett cellgift inne i cellerna, skada DNA och döda cancerceller.
Verkningsmekanism
Melflufen tas snabbt upp av myelomceller på grund av sin fettlöslighet. Läkemedlet hydrolyseras av enzymerna peptidaser och esteraser och frisätter fettolösliga cellgifter som stannar kvar i cellerna. Dessa enzymer är uppreglerade i cancerceller och har en stor betydelse för proteinomsättningen, cellcykeltillväxten och programmerad celldöd. Ökat uttryck av aminopeptidaser vid multipelt myelom är förknippat med en svårare sjukdom och sämre utfall.
Läs mer om verkningsmekanismen.
Melflufenmolekylen
Melflufen är 50 gånger mer potent i myelomceller in vitro, än enbart det alkylerande cellgiftet i sig, beroende på en ökad koncentration av cellgiftet inuti cellen. Melflufen visar cytotoxisk aktivitet i myelomcellinjer som är resistenta mot andra behandlingar, inklusive alkylerare. Det har även visats hämma nybildning av blodkärl och metastasering i prekliniska studier, samt kan övervinna p53-brist-medierad resistens i myelomcellinjer, en vanlig mekanism för resistensutveckling vid behandling av multipelt myelom. Melflufen ger snabbt irreversibla skador på DNA, vilket leder till programmerad död av myelomceller.
