Melflufen är det första peptidläkemedelskonjugatet (PDC) med en alkylerande nyttolast. Läkemedlet utnyttjar peptidaser och esteraser, som överuttrycks i myelomceller, för att frisätta en toxisk nyttolast inuti cellerna, skada DNA och döda cancerceller.
Melflufenmolekylen
In vitro är melflufen 50 gånger mer potent i myelomceller än den toxiska nyttolasten melfalan i sig, på grund av ökad koncentration av den toxiska nyttolasten i cellerna.
Melflufen har cytotoxisk aktivitet mot myelomcellinjer som är resistenta mot andra behandlingar, inklusive alkylerare. Det hämmar angiogenes och metastatiska processer i prekliniska studier och övervinner p53-bristmedierad resistens, en vanlig resistensmekanism mot antimyelombehandlingar. Melflufen inducerar snabbt irreversibel DNA-skada som leder till apoptos av myelomceller.
Verkningsmekanism
Melfalanflufenamid, även känt som melflufen, är ett förstklassigt peptid-läkemedelskonjugat (PDC) vid multipelt myelom som tillför cytotoxicitet till tumörcellerna.
Melflufen tar sig fritt in i celler tack vare sin lipofilicitet, utan behov av transportproteiner. Melflufen hydrolyseras snabbt av peptidaser och esteraser, som överuttrycks i tumörceller. Hydrolysen skapar en koncentrationsgradient som driver ytterligare inflöde av melflufen in i cellen, vilket resulterar i intracellulär ackumulering av alkylerande medel. Detta leder till snabb och irreversibel kärn- och mitokondriell DNA-skada och induktion av apoptos.
1. Snabbt cellulärt upptag
Melflufen tar sig fritt in i celler tack vare sin lipofilicitet, utan behov av transportproteiner.
2. Enzymöveruttryck i tumörceller
Peptidaser och esteraser är enzymer som överuttrycks i tumörceller och är viktiga för proteinhomeostasen.
3. Enzymatisk hydrolys och frisättning av nyttolast
Melflufen är ett PDC som utnyttjar överuttrycket av peptidaser inuti tumörceller och hydrolyseras snabbt för att frisätta cytotoxiska hydrofila alkylerande medel.
4. Intracellulär ackumulering av alkylerare
Den snabba hydrolysen av melflufen skapar en koncentrationsgradient som driver ytterligare inflöde av melflufen in i cellen, vilket resulterar i en intracellulär topp av alkylerande medel.
5. Irreversibel DNA-skada
Alkylerande metaboliter av melflufen orsakar irreversibel kärn- och mitokondriell skada genom att länka DNA-strängar, vilket inducerar apoptos.
6. Aktivitet i resistenta myelomceller
Melflufen kan övervinna p53 (TP53)-bristmedierad resistens som ses vid konventionella alkylerare.
Referenser
- Chauhan D, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:3019-3031.
- Wickström M, et al. Oncotarget. 2017;8:66641-66655.
- Wickström M, et al. Biochem Pharmacol. 2010;79:1281-1290.
- Gullbo J, et al. J Drug Target. 2003;11:355-363.
- Ray A, et al. Br J Haematol. 2016;174:397-409.
- Taylor A. FASEB J. 1993;32:290-298.
- Holstein S.A., et al. Curr Cancer Drug Targets. 2023;23(1):25-46.
- Hitzerd SM, et al. Amino Acids. 2014;46(4):793-808.
- Miettinen JJ, et al. Cancers. 2021;13(7):1527.
- Kumari R, et al. Br J Cancer. 2021;124(8):1428-1436.
- Slipicevic A, et al. Poster presenterad vid: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2020; 22–24 juni 2020; Virtuell presentation. Poster 1843.
- Klára Ács et al. Presenterad vid: 10th World Congress on Controversies in Multiple Myeloma; 23-26 maj 2024; Paris, Frankrike & Online.
- Westermark U, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2023:656:122-130.
- Haney et al. Poster presenterad vid: 26th Congress of the European Hematology Association (EHA) 2021; 13-19 juni 2021; Virtuell presentation. Poster EP945
- Byrgazov K, et al. ASH 2020. Abs 2274
- Strese S, et al. Biochem Pharmacol. 2013; 86:888-895.
- Byrgazov K, et al. Poster presenterad vid: European Society of Medical Oncology (ESMO) Annual Meeting; 27 september-1 oktober 2019; Barcelona, Spanien.
- Mateos MV, et al. ASH 2020. Poster 3237.
Vårt fokus
Multipelt myelom
Multipelt myelom är en obotlig blodcancer. Symtom som skelettsmärta, trötthet och infektioner minskar livskvaliteten avsevärt. Trots framsteg inom behandlingen får de flesta patienter så småningom återfall och blir resistenta mot alla tillgängliga terapier, vilket skapar ett kritiskt behov av innovativa alternativ.