Melflufen är det första peptid-läkemedelskonjugatet (PDC) med en alkylerande nyttolast. Läkemedlet utnyttjar peptidaser och esteraser som är överuttryckta i multipla myelomceller för att frisätta en toxisk nyttolast inuti cellerna, i syfte att skada DNA och döda cancerceller.
Melflufenmolekylen
In vitro är melflufen 50 gånger mer potent i myelomceller än själva den toxiska nyttolasten melfalan, tack vare en ökad koncentration av den toxiska nyttolasten i cellerna.
Melflufen har cytotoxisk aktivitet mot myelomcellinjer som är resistenta mot andra behandlingar, inklusive alkylerare. Det hämmar angiogenes och metastaseringsprocesser i prekliniska studier och övervinner p53-brist-medierad resistens, en vanlig resistensmekanism mot myelombehandlingar. Melflufen inducerar snabbt irreversibla DNA-skador som leder till apoptos av myelomceller.
Verkningsmekanism
Melfalanflufenamid, även känt som melflufen, är ett förstklassigt (first-in-class) peptid-läkemedelskonjugat (PDC) vid multipelt myelom som tillför cytotoxicitet in i tumörcellerna.
Melflufen tar sig fritt in i cellerna tack vare sin lipofilicitet, utan behov av transportproteiner. Melflufen hydrolyseras snabbt av peptidaser och esteraser, vilka är överuttryckta i tumörceller. Hydrolysen skapar en koncentrationsgradient som driver ytterligare inflöde av melflufen i cellen, vilket resulterar i intracellulär ackumulering av alkylerande ämnen. Detta leder till snabba och irreversibla skador på nukleärt DNA och mitokondrie-DNA samt induktion av apoptos.
1. Snabbt cellulärt inträde
Melflufen tar sig fritt in i cellerna tack vare sin lipofilicitet, utan behov av transportproteiner.
2. Enzymöveruttryck i tumörceller
Peptidaser och esteraser är enzymer som är överuttryckta i tumörceller och viktiga för proteinhomeostas.
3. Enzymatisk hydrolys och frisättning av nyttolast
Melflufen är ett PDC som utnyttjar överuttrycket av peptidaser inuti tumörceller och hydrolyseras snabbt för att frisätta cytotoxiska hydrofila alkylerande ämnen.
4. Intracellulär ackumulering av alkylerare
Den snabba hydrolysen av melflufen skapar en koncentrationsgradient som driver ytterligare inflöde av melflufen i cellen, vilket resulterar i en intracellulär topp av alkylerande ämnen.
5. Irreversibel DNA-skada
Alkylerande metaboliter av melflufen orsakar irreversibla nukleära och mitokondriella skador genom att länka samman DNA-strängar, vilket inducerar apoptos.
6. Aktivitet i resistenta myelomceller
Melflufen kan övervinna p53 (TP53)-brist-medierad resistens som ses vid konventionella alkylerare.
Referenser
- Chauhan D, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:3019-3031.
- Wickström M, et al. Oncotarget. 2017;8:66641-66655.
- Wickström M, et al. Biochem Pharmacol. 2010;79:1281-1290.
- Gullbo J, et al. J Drug Target. 2003;11:355-363.
- Ray A, et al. Br J Haematol. 2016;174:397-409.
- Taylor A. FASEB J. 1993;32:290-298.
- Holstein S.A., et al. Curr Cancer Drug Targets. 2023;23(1):25-46.
- Hitzerd SM, et al. Amino Acids. 2014;46(4):793-808.
- Miettinen JJ, et al. Cancers. 2021;13(7):1527.
- Kumari R, et al. Br J Cancer. 2021;124(8):1428-1436.
- Slipicevic A, et al. Poster presenterad vid: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2020; 22–24 juni 2020; virtuell presentation. Poster 1843.
- Klára Ács et al. Presenterad vid: 10th World Congress on Controversies in Multiple Myeloma; 23–26 maj 2024; Paris, Frankrike & online.
- Westermark U, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2023:656:122-130.
- Haney et al. Poster presenterad vid: the 26th Congress of the European Hematology Association (EHA) 2021; 13–19 juni 2021; virtuell presentation. Poster EP945
- Byrgazov K, et al. ASH 2020. Abs 2274
- Strese S, et al. Biochem Pharmacol. 2013; 86:888-895.
- Poster presenterad vid: European Society of Medical Oncology (ESMO) Annual Meeting; 27 september–1 oktober 2019; Barcelona, Spanien.
- Mateos MV, et al. ASH 2020. Poster 3237.
Vårt fokus
Multipelt myelom
Multipelt myelom är en obotlig blodcancer. Symtom som skelettsmärta, trötthet och infektioner minskar livskvaliteten avsevärt. Trots framsteg inom behandling får de flesta patienter så småningom återfall och blir resistenta mot alla tillgängliga terapier, vilket skapar ett kritiskt behov av innovativa alternativ.