Melflufen – den första PDC:n med alkylerande cellgift

Melflufen är den första PDC:n med ett alkylerande cellgift. Läkemedlet utnyttjar peptidaser och esteraser som är överuttryckta i multipelt myelomceller, för att frisätta ett cellgift inne i cellerna, skada DNA och döda cancerceller.

Verkningsmekanism

Melflufen tas snabbt upp av myelomceller på grund av sin fettlöslighet. Läkemedlet hydrolyseras av peptidaser och esteraser och frisätter fettlösliga cellgifter som stannar kvar i cellerna. Enzymerna är uppreglerade i cancerceller och har en stor betydelse för proteinomsättningen, cellcykeltillväxten och programmerad celldöd. Ökat uttryck av aminopeptidaser vid multipelt myelom är förknippat med en svårare sjukdom och sämre utfall.

Melflufenmolekylen

Melflufen är 50 gånger mer potent i myelomceller in vitro, än det alkylerande cellgiftet i sig, beroende på en ökad koncentration av alkylerare inuti cellen. Melflufen visar cytotoxisk aktivitet mot myelomcellinjer som är resistenta mot andra behandlingar, inklusive alkylerare, och har även visats hämma nybildning av blodkärl och metastasering i prekliniska studier, samt kan övervinna p53-brist-medierad resistens i myelomcellinjer, en vanlig mekanism för resistensutveckling vid behandling av multipelt myelom. Melflufen ger snabbt irreversibla skador på DNA, vilket leder till programmerad död av myelomceller.