Melflufens verkningsmekanism

Melfalanflufenamid, även känt som melflufen, är det första peptidkonjugerade läkemedlet (peptide-drug conjugate, förkortas till PDC) för behandling av multipelt myelom.

Melflufen tar sig in i celler via passiv transport tack vare att den är lipofil, den behöver inte hjälp av transportproteiner. Melflufen hydrolyseras snabbt av peptidaser och esteraser, vilka är överuttryckta i tumörceller. Hydrolysen skapar en koncentrationsgradient som driver ytterligare inflöde av melflufen in i cellen, vilket resulterar i en intracellulär ackumulering av de alkylerande metaboliterna. Dessa metaboliter ger en snabb och irreversibel skada på nukleärt och mitokondriellt DNA som sedan leder till att celler går i apoptos.sup>1-5,9

  • Melflufen är den första PDC för behandlinga av MM som, tack vare sin lipofila egenskap, snabbt och via passiv transport kan passera cellmembranet och därmed undgår utveckling av transport-associerad resistens.1-5
  • Peptidaser är enzymer som katalyserar hydrolys av peptidbindningar och är viktiga för proteinhomeostasen.6,7 Aminopeptidas, en specifik typ av peptidas, är uppreglerad i cancerceller.2,7,8 Vid MM är ett ökat uttryck av aminopeptidas associerat med avancerad sjukdom och sämre prognos.9
  • Esteraser är också ofta överuttryckta i cancerceller, kopplade till ökad enzymatisk aktivitet i cancerceller.10
  • Melflufen hydrolyseras effektivt och snabbt av peptidaser och esteraser, vilket resulterar i en snabbt ökad koncentration av cytotoxiska alkylerande metaboliter inuti tumörceller.2,4,9
  • De alkylerande metaboliterna av melflufen (melfalan och desetyl-melflufen) inducerar irreversibel DNA-skada och apoptos.1,5
  • In vitro-studier visar att melflufen är 50 gånger mer potent än melfalan i myelomceller tack vare den ökade intracellulära koncentrationen av alkylerare.2
  • Melflufens cytotoxicitet är oberoende av p53-funktionen.11,12
  • Melflufen alkylerar mitokondriellt DNA och inducerar därmed mitokondriell dysfunktion.12-14
  • Melflufen hämmar klonal tillväxt av myelom in vitro.15
  • Melflufen har visat hämning av metastatiska processer och angiogenes in vitro.16,17

 

Melflufens verkningsmekanism1,2,5,9,10,13,18

 

    1. Chauhan D, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:3019-3031.
    2. Wickström M, et al. Oncotarget. 2017;8:66641-66655.
    3. Wickström M, et al. Biochem Pharmacol. 2010;79:1281-1290.
    4. Gullbo J, et al. J Drug Target. 2003;11:355-363.
    5. Ray A, et al. Br J Haematol. 2016;174:397-409.
    6. Taylor A. FASEB J. 1993;32:290-298.
    7. Holstein S.A., et al. Curr Cancer Drug Targets. 2023;23(1):25-46.
    8. Hitzerd SM, et al. Amino Acids. 2014;46(4):793-808.
    9. Miettinen JJ, et al. Cancers. 2021;13(7):1527.
    10. Kumari R, et al. Br J Cancer. 2021;124(8):1428-1436.
    11. Slipicevic A, et al. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2020; June 22 – 24, 2020; Virtual Presentation. Poster 1843.
    12. Klára Ács et al. Presented at: 10th World Congress on Controversies in Multiple Myeloma; May 23-26, 2024; Paris, France & Online.
    13. Westermark U, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2023:656:122-130.
    14. Haney et al. Poster presented at: the 26th Congress of the European Hematology Association (EHA) 2021; June 13-19, 2021; Virtual Presentation. Poster EP945
    15. Byrgazov K, et al. ASH 2020. Abs 2274
    16. Strese S, et al. Biochem Pharmacol. 2013; 86:888-895.
    17. Byrgazov K, et al. Poster presented at: European Society of Medical Oncology (ESMO) Annual Meeting; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain.
    18. Mateos MV, et al. ASH 2020. Poster 3237.